芳香環にフッ素を導入しながら変形する
有機フッ素化合物の新規合成法の開発に成功
発表のポイント
- 芳香環にフッ素を導入しながらその環を開き、変形する反応の開発に成功。
- 様々な窒素を含む芳香環から第三級フッ素化合物の合成を実現。
- 医農薬、材料科学の分野で活躍する有機フッ素化合物の新規合成法を提供。
早稲田大学理工学術院の山口潤一郎（やまぐちじゅんいちろう）教授らの研究グループは、芳香環 （※1）にフッ素原子を導入しながら環を開き、変形する「芳香環開環型フッ素化反応」の開発に成功しました。
有機化合物にフッ素原子を導入すると、化学的・物理学的にも大きく性質を変化させることができることから、その導入法が盛んに研究されています。例えば、有機化合物に数多ある芳香環（芳香族化合物）にフッ素を導入する方法は様々です。しかし、芳香環の水素や置換基をフッ素に置き換えるものが多く、芳香環自体の形を変えるようなフッ素導入反応はほとんど知られていませんでした。もし、芳香環をフッ素導入と同時に変形することができれば、より多様な有機フッ素化合物を創出することができます。
今回の研究では、窒素を含む芳香環にフッ素化剤を作用させることで、フッ素を導入しながら、芳香環の結合（窒素―窒素結合）を切断し、有機フッ素化合物を合成することに成功しました。得られる有機フッ素化合物は元の構造からは全く異なる第三級フッ素化合物（※2）であり新形式の反応です。
今回の研究により、医薬品などを含む40種類以上の化合物を様々な第三級フッ素化合物に変換できました。また、芳香族化合物を原料とした、新たな有機フッ素化合物の合成法を提供することとなります。本研究成果は、複雑化合物の合成終盤での適用も可能であり、創薬化学研究における新規医薬品候補化合物の合成などへの応用が期待できます。
本研究成果は、英国王立化学会誌『Chemical Science』のオンライン版に2021年12月21日（現地時間）に掲載されました。
論文名：Ring-Opening Fluorination of Bicyclic Azaarenes （二環式アザアレーンの開環型フッ素化反応）
(1)これまでの研究で分かっていたこと
有機フッ素化合物は、撥水性・耐熱性の高い有機材料や、脂溶性や代謝安定性に優れた医農薬の原料として多用される注目物質です。そのため、現在世界中で多くの有機化合物へのフッ素導入反応が開発されています。例えば、有機化合物の代表格である芳香環（芳香族化合物）にフッ素を導入する手法も、日夜新しい方法が報告されています。しかし、芳香環の水素や置換基をフッ素に置き換えるものが多く、芳香環自体の形を変えるようなフッ素導入反応はほとんど知られていませんでした。もし、芳香環の形をフッ素導入と同時に変形することができれば、膨大に存在する芳香環から、より多様な有機フッ素化合物を創出することができます。
(2)今回の研究で新たに実現しようとしたこと、明らかになったこと
早稲田大学の研究グループ（先進理工学研究科博士後期課程3年小松田雅晃さん、理工学術院山口潤一郎教授ら）と武田薬品工業株式会社の研究グループは共同で、芳香環にフッ素を導入しながら形を変形し、第三級フッ素化合物を合成する新たな手法の開発に挑戦しました。
研究グループの一部、左前が今回の研究の中心である小松田雅晃さん
今回開発した開環型フッ素化反応により40種類以上の窒素を含む芳香族化合物を様々な第三級フッ素化合物に変換可能であることが分かりました。複雑な構造を有する医薬品誘導体をフッ素化することも可能であり、新たな含フッ素医薬品誘導体を簡便に提供することにも成功しています。機構解明研究により、この新反応の反応機構が明らかとなりました。また、本反応をキラル（※3）フッ素化合物の合成法へと展開することにも成功しました。
(3)そのために新しく開発した手法
今回、芳香族化合物の開環型フッ素化の開発にあたり、二環式アザアレーンという窒素―窒素結合を含む芳香環に着目しました。二環式アザアレーンに求電子的フッ素化剤（※4）を作用させることで、フッ素化に続き、窒素―窒素結合が切断され、芳香環の開環が進行すると考えました。反応条件の精査の結果、求電子的フッ素化剤として市販のSelectfluor®を用いることで、種々の二環式アザアレーンの芳香環開環型フッ素化が進行し、第三級フッ素化合物を与えることを発見しました。また、反応機構解明研究により反応はフッ素化のみが進行した中間体を経由することを確認しました。さらに、フッ素導入後のフッ素化剤が窒素―窒素結合を切断する役割（塩基）も担っていることを明らかにしました。
(4)研究の波及効果や社会的影響
今回開発した開環型フッ素化は、芳香族化合物を求核剤（※5）とした求電子的フッ素化反応に分類されるものの、生成物として第三級フッ素化合物を与える新形式の反応です。市販のフッ素化剤を混ぜて、加熱するという、簡便かつ穏和という、工業的にも実施可能と思われる条件で反応が進行することも特徴です。そのため、複雑化合物の合成終盤での適用も可能であり、創薬化学研究における新規医薬品候補化合物の合成などへの応用が期待できます。
(5)今後の課題
非常にユニークな方法であるものの、適用できるアザアレーンが限られていることや、導入可能な官能基がフッ素のみであることが課題です。今後、より綿密な反応設計や条件の検討により、これらの課題を克服したいと考えています。
(6)研究者のコメント
これまで汎用性の高い芳香族化合物を有用化合物に変換する新奇反応の開発を精力的に行ってきました。本研究では、これまで類を見ない芳香族化合物の骨格を変化させながら有用なフッ素原子を導入する新反応の開発に成功しました。早稲田大学・武田薬品工業、両研究グループの綿密な共同研究により、この難易度の高い化学反応の開発を達成することができました。今後も、本研究で得た知見を活かし様々な芳香族化合物の新奇変換反応を開発していきたいと思います。
(7)用語解説
※1 芳香環・芳香族化合物
環状の不飽和有機化合物。容易に合成が可能。化学的に安定である。窒素や、酸素、硫黄（ヘテロ原子）などの入った芳香族化合物もある（ヘテロ芳香環）。
※2 第三級フッ素化合物
フッ素が直接結合している炭素原子に３個の炭素原子が結合している化合物。
※3 キラル
右手と左手の関係ように、ある分子とその鏡像を重ね合わせることができないときその分子をキラルという。
※4 求電子的フッ素化剤
電子が不足しているフッ素（F+）と有機化合物が反応してフッ素化合物を与える反応試薬。
※5 求核剤
電子が不足している化学種（求電子剤）と反応し電子を受け渡すことで化学結合を形成する化学種。
(8)論文情報
掲載雑誌：Chemical Science（英国王立化学会誌）
論文名：Ring-Opening Fluorination of Bicyclic Azaarenes（二環式アザアレーンの開環型フッ素化反応）
著者：Masaaki Komatsuda, Ayane Suto, Hiroki Kondo Jr., Hiroyuki Takada, Kenta Kato, Bunnai Saito, and Junichiro Yamaguchi（小松田雅晃1、須藤絢音1、近藤裕貴1、高田浩行2、加藤健太1、齊藤文内2、山口潤一郎1）
所属：1．早稲田大学 2．武田薬品工業
掲載日（現地時間）：2021年12月21日
DOI: 10.1039/D1SC06273E
掲載URL：https://doi.org/10.1039/D1SC06273E
(9)研究助成
本研究は、科研費（挑戦的研究萌芽、基盤研究（B）、学術変革領域研究（A）、特別研究員奨励費）、ERATO、早稲田大学アーリーバードプログラムによる支援を受けて行われました。
