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時間に伴う細菌相互作用の変化を推定

時間経過に伴う細菌相互作用の変化を推定する手法を開発

発表のポイント

  • これまでの手法は時間の経過に伴う細菌相互作用の変化を推定できなかった。
  • 時間の経過に伴う細菌相互作用の変化を推定する手法Umibatoを開発した。
  • 自然環境の生態系の解明や、近年急速に解明が進んでいるヒト常在菌叢の長期的な変化の追跡において活用が期待される。

早稲田大学大学院先進理工学研究科後期博士課程3年の細田 至温(ほそだ しおん)氏と、同大理工学術院の浜田 道昭(はまだ みちあき)教授らの研究グループは、時間の経過に伴う細菌相互作用の変化を推定することができる手法Umibato (unsupervised learning-based microbial interaction inference method using Bayesian estimation)を開発しました。

これまで細菌相互作用を推定するために用いられていた手法は、細菌相互作用が時間に伴い変化しないことを前提としていたため、時間の経過に伴い細菌相互作用が変化していることを推定することができませんでした。今回開発した手法により、細菌叢の時系列データ解析においてこれまで見過ごされてきた細菌の関係性の変化を捉えることが可能になります。将来的には、自然環境の生態系の解明や、近年急速に解明が進んでいるヒト常在菌叢の長期的な変化の追跡において活用されることが期待されます。

本研究成果は、2021年7月末に開催される計算生物学のトップの国際会議であるISMB/ECCB2021の口頭発表に受理されました。論文はISMB/ECCB2021の予稿として2021年7月12日(月)(現地時間)に『Bioinformatics』に掲載されました。

論文名:Umibato: estimation of time-varying microbial interaction using continuous-time regression hidden Markov model

(1)これまでの研究で分かっていたこと

細菌相互作用は、栄養のやりとりなどにより細菌同士が影響し合う現象です。細菌相互作用は代謝ネットワーク※1を構成する要因として宿主の健康に影響することが示されており、重要な研究対象となっています。これまでの研究では、細菌相互作用を推定するために、一般化ロトカ・ヴォルテラ方程式※2という微分方程式をベースとしたモデルが広く使われてきました。しかしこの方程式は細菌相互作用が時間に伴い変化しないことを前提としていました。そのため、何らかの環境条件が変化しそれに伴い細菌相互作用が変化するような場合に適用ができませんでした(図1)。現に、異なる栄養条件下では細菌相互作用が異なるということがすでに報告されており、この欠点は致命的でした。

図1:時間変化する相互作用と従来手法による推定結果の概念図。赤い矢印は細菌が増加するような寄与、青い矢印は細菌が減少するような寄与を示す。真の細菌相互作用が時間に伴い変化しているにもかかわらず、従来手法では時間変化を考慮していないためにそれらを推定できない。

(2)今回の研究で新たに実現しようとしたこと、明らかになったこと

一般化ロトカ・ヴォルテラ方程式に細菌相互作用の時間変化を導入し、それらを統計モデルにより推定することを考えました。この手法により時間変化する細菌相互作用を推定できるようになりました。この手法の妥当性を人工データによる実験により検証しました。結果として、細菌相互作用が時間変化しない場合では既存手法の性能と提案手法の性能は近いものであったのに対し、時間変化する場合では提案手法の性能が既存手法より高いことが確認できました(図2)。

図2:人工データにおける性能評価。横軸はデータセットを示し、縦軸は真のパラメタと推定されたパラメタの相関係数を示す。バーが高いほど性能が良いことを示す。左の結果は時間変化を考慮していないデータセットのもので、中央と右の結果は時間変化を考慮したデータセットのものである。それぞれの6つの棒グラフのうち左端2つは提案手法であるUmibatoの結果で、時間変化を考慮したデータセットで既存手法より性能が良いことが分かる。

また、マウスの腸内細菌叢データに適用したところ、マウスが低繊維食を摂っている間に主に現れる相互作用が観測され、食事と細菌相互作用の関連性が示唆されました(図3)。

図3:推定された相互作用の変遷。7つのグラフはそれぞれ異なるマウスの腸内細菌叢データに対応する結果で、Subject4とSubject7はコントロール、すなわち低繊維食を摂っていないマウスのデータである。横軸は時間を示し、縦軸は相互作用の種類と低繊維食を示す。低繊維食と5種目の相互作用(State5)の関連が見られる。

(3)そのために新しく開発した手法

隠れマルコフモデル※3を拡張した連続時間回帰隠れマルコフモデルを提案しました。また、このモデルのパラメタ推定アルゴリズムを導出しました。また、このモデルとガウス過程回帰※4による細菌成長率推定を用いて、時間変化する相互作用を考慮した一般化ロトカ・ヴォルテラ方程式に基づく細菌相互作用推定手法Umibatoを開発しました。

(4)研究の波及効果や社会的影響

複雑な挙動を見せることの多い時系列細菌叢データの解析においてこれまで見過ごされてきた細菌の関係性の変化を捉えることが可能になります。自然環境の生態系の解明や、近年急速に解明が進んでいるヒト常在菌叢の長期的な変化の追跡において大いに活用されることが期待されます。

(5)今後の課題

主な課題として、二つ挙げられます。一つは、更なる実データへの適用です。公開されているデータの制限から、今回はマウス腸内細菌叢データに対する適用に留まりましたが、Umibatoはあらゆる環境の時系列定量細菌叢データで適用可能な手法です。もう一つは、実験による推定された相互作用の検証です。本研究で推定された関係性を実験的に検証することで、推定された相互作用の解明に繋がると考えられます。

(6)研究者のコメント

本研究では、長い歴史を持ちこれまで広く使われてきた方程式を、現代的なデータに対しより合理的に扱えるよう昇華させることができたと感じています。バイオインフォマティクスにおいて、興味深いアルゴリズムは生物学的意義での実用性に欠けることも多いですが、本手法ではそれらを両立できたと思います。本手法が細菌叢研究の一助となり、自然環境やヒト常在菌叢の解明を促進できれば幸いです。

(7)用語解説

※1 代謝ネットワーク
ここでは微生物同士の代謝物のやりとりで構成されるネットワーク。たとえば、ヒト腸内細菌叢ではネットワークにより最終的に産生された代謝物がヒトに影響を与える。

※2 一般化ロトカ・ヴォルテラ方程式
捕食者と被捕食者の個体数を表現する微分方程式であるロトカ・ヴォルテラ方程式を一般化した微分方程式。捕食と被捕食のような関係性だけでなく、相利共生関係(AとBが互いに増加に寄与する関係)や寄生関係(AがBの増加に寄与、BはAの減少に寄与する関係)も表現できるため細菌叢解析でよく用いられる。

※3 隠れマルコフモデル
音声信号処理や配列解析でよく用いられる統計モデル。離散的な時系列のデータから隠れた情報の変遷を推定することができる。本研究で提案した連続時間回帰隠れマルコフモデルは隠れマルコフモデルの一種で、実時間のような連続的な時系列を扱えるよう拡張されたモデルである。

※4 ガウス過程回帰
ガウス過程という確率過程をベースとした回帰手法。柔軟な回帰を行うことができる。

(8)論文情報

雑誌名:Bioinformatics
論文名:Umibato: estimation of time-varying microbial interaction using continuous-time regression hidden Markov model
執筆者名(所属機関名):Shion Hosoda(早稲田大学、産総研・早大 生体システムビッグデータ解析 オープンイノベーションラボラトリ)、 Tsukasa Fukunaga(早稲田大学、研究当時:東京大学)、Michiaki Hamada(早稲田大学、産総研・早大 生体システムビッグデータ解析 オープンイノベーションラボラトリ)
掲載日(現地時間):2021年7月12日(月)
掲載URL:https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btab287
DOI:10.1093/bioinformatics/btab287

(9)研究助成

研究費名:科研費 特別研究員奨励費
研究課題名:確率モデルを用いたヒト腸内細菌叢構造の解明と応用
研究代表者名(所属機関名):細田 至温(早稲田大学)

研究費名:科研費 新学術領域研究(研究領域提案型)
研究課題名:逆イジングモデル法に基づく機能未知な微生物遺伝子の機能推定
研究代表者名(所属機関名):福永 津嵩(東京大学 当時)

研究費名:科研費 基盤研究(A)
研究課題名:リピート要素のde novo発見に基づく長鎖ノンコーディングRNAの機能の解明
研究代表者名(所属機関名):浜田 道昭(早稲田大学)

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