理工・胡桃坂研、遺伝病や発がんの原因解明へつながる一歩
早稲田大学理工学術院の立和名博昭助教、胡桃坂仁志教授らのグループは、ヒト染色体の中心領域（セントロメア領域）の立体構造を世界で初めて解明することに成功いたしました。染色体の末端領域（テロメア）の構造解明によって、２００９年にノーベル医学・生理学賞が出て以来、次の重要な研究対象として染色体中心領域（セントロメア）の構造解明が世界中で注目されていました。今回の研究成果は、世界で初めて、ヒト染色体セントロメア領域の立体構造を原子分解能で解明したものであり、染色体不分離による遺伝病や発がんの原因解明にも重要な一歩であると考えております。今回の研究成果は「ネイチャー(Nature)」の電子版にて論文「Crystal structure of the human centromeric nucleosome containing CENP-A」として掲載されました。
概要
図1
図2
ヒトの遺伝情報（ゲノムDNA）は、２メートルもの長さであり、直径わずか５マイクロメーターほどの細胞核に、高密度に折り畳まれて収納されています。このDNAの折り畳みは、染色体というDNAとタンパク質との複合体によってなされています。細胞分裂のために凝縮したヒトの染色体は、中心付近のセントロメア領域がくびれた形をしています。このセントロメア領域が細胞分裂時に紡錘糸によって引っ張られることによって娘細胞へ均等分配され、遺伝情報は失われずに2つの娘細胞に継承されます（図1）。遺伝情報の継承は生物の根幹にかかわる問題であるために、それを保証しているセントロメア領域が形成されないと、生物は生きていけません。ヒトの場合、セントロメア領域が形成されていても、ひとたびセントロメア領域に異常が起こると、遺伝情報の正確な継承がなされずに、染色体数の異常を原因とするダウン症などの疾患や細胞のがん化につながることが知られています。疾患の原因解明の側面からも、セントロメア領域の形成機構を明らかにすることは待ち望まれていました。
染色体の基本構造はヌクレオソームという構造体で、4 種類のヒストンと呼ばれるタンパク質（H2A, H2B, H3, H4）2 分子ずつからなるヒストン8 量体に、DNA がおよそ2 回巻き付いた円盤状の構造をしています（図２）。セントロメア領域は、ヒストンH3の代わりにセントロメアプロテインA (CENP-A)というタンパク質が取り込まれた特殊なヌクレオソーム構造を形成していると考えられており、このCENP-Aを含むヌクレオソームの立体構造を明らかにすることが、セントロメア領域の形成機構の解明につながると期待されていました。
今回我々は、世界で初めてヒト由来のCENP-Aを含むヌクレオソームの立体構造をX線結晶構造解析法により原子分解能で決定することに成功しました。その結果、CENP-Aヌクレオソームは、これまでに報告されていた通常のH3を含むヌクレオソームとは異なる特徴を持つヌクレオソーム構造を形成していることが明らかとなりました（図２）。
これらの成果は、遺伝情報の正確な継承を担っているセントロメア領域の形成機構の解明に重要な知見を与えることに留まらず、ダウン症などの染色体異数体を原因とする疾患や細胞のがん化機構を解明するために重要な手がかりを与えるものであります。
以上
