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UBIAS Workshop / 田原優(Yu Tahara)

生物の細胞に埋め込まれた時計の働き
The Clock System Embedded in the Cells of Living Organisms


  • 2008年3月早稲田大学理工学部卒業、2010年3月同大学大学院先進理工学研究科修士課程修了、2013年3月に博士(理学)取得。その間、2011年4月から2013年3月まで日本学術振興会特別研究員を、2011年10月から1年間、米国UCLA医学部精神科派遣研究員を務める。早稲田大学先進理工学部助手(2013年4月~2014年3月)、同大学同学部助教(2014年4月~2015年3月)、東京大学大学院理学系研究科客員研究員(2013年9月~2015年3月)を経て、2015年4月に早稲田大学高等研究所助教に就任、現在に至る。プロフィール詳細

    Received a Bachelor’s degree from the Faculty of Science and Engineering, Waseda University in March 2008 and a Master’s degree and a Doctor of Science degree from the Graduate School of Advanced Science and Engineering, Waseda University in March 2010 and March 2013, respectively. During this time, he served as Research Fellow at the Japan Society for the Promotion of Science from April 2011 to March 2013 and as Visiting Researcher at the Department of Psychiatry, UCLA for one year from October 2011. He was Research Associate at the School of Advanced Science and Engineering, Waseda University (April 2013-March 2014), Assistant Professor at the same school (April 2014-March 2015), and Visiting Researcher at the Graduate School of Science, The University of Tokyo (September 2013-March 2015). He has been Assistant Professor at Waseda Institute for Advanced Study since April 2015.for more detail

生物は細胞の中に、1日を刻む「体内時計」を持っている。「体内時計」は生体維持に重要な役割を果たしていることが知られ、そのリズムはさまざまな環境要因によって影響を受けることも明らかにされつつある。「体内時計」のこの性質を活かし、環境要因を調節して人間の健康増進につなげる動きも起きている。時間と生物の関係に、若き研究者がメスを入れる。

Living organisms have a 24-hour circadian clock in their cells. It is known that circadian clocks play an important role in the maintenance of the physiological functions. Studies are also revealing that circadian rhythms are affected by various environmental factors, such as light and food. Research activities are now under way to understand how we organize the environmental factors in order to improve our circadian rhythms and health. A young researcher probes the relationship between time and physiological systems.

生物の1日を司る「体内時計」

Circadian clock system governs the 24-hour cycle of living organisms

生物は体内の細胞に、おおよその1日の時間を測る「概日時計(体内時計)」を持つことが知られています。それを司るのが、細胞に組み込まれた「時計遺伝子」です。ヒトをはじめとする哺乳類の場合、目と直結する視床下部が「体内時計」の中枢として機能し、それ以外の細胞にある末梢の体内時計を調節するべくさまざまなシグナルを送っています。

体内時計の中枢が目に近いところにあることから分かるように、哺乳類の体内時計の調整にもっとも大きな影響を与えるのが光です。朝の光を浴びると体のリズムがリセットされるという話を聞いたことがある人も多いでしょう。

次いで体内時計に影響を与える環境要因として、食事とストレスが挙げられます。これらによる刺激は、時と場合によっては、光が中枢の体内時計に与える影響以上に強い影響を、末梢の体内時計に及ぼすことがあります。食事の場合は、口から摂取した食べものが消化された栄養素や、それをきっかけに分泌されたさまざまなホルモンをシグナルにして、肝臓や腎臓の体内時計を直接制御していることが明らかにされています。また、ストレスを受けることで分泌されるアドレナリンやノルアドレナリンなどのホルモンも、末梢の体内時計のリズムを大きく乱すことが分かっています。中枢と末梢で体内時計がズレ、いわば「時差ボケ」の状態に陥るのです。

私が所属する研究室は、マウスを用いた体内時計の研究に取り組んでいます。眠る時間の少し前にストレスにさらされたマウスは、体内時計のリズムが大きく乱れるだけでなく、体内時計が体の組織のあいだでバラバラにズレる様子を、生きたままのマウスで測定することに成功しました(2015年6月に研究成果を発表)。

ストレスホルモンは、強い負荷の運動によっても分泌され、それにより体内時計が動くことも分かっています。私たちの研究室では、哺乳類の体内時計のメカニズムを解明する基礎研究のみならず、健康な生活を送るために食事や運動をいつ行えばいいのかを突き止める研究にも取り組んでいて、それを私たちは「時間栄養学」や「時間運動学」と名づけています。


It is known that living organisms have a circadian clock in their body that follows a roughly 24-hour cycle. In the case of mammals including humans, the hypothalamus, which is directly connected to the eye, functions as the nerve center of the circadian clock, and sends a range of signals in order to regulate the peripheral circadian clocks in peripheral tissues. As is indicated by the direct connection of the nerve center of the circadian clock to the eye, light has the greatest impact on the regulation of mammalian circadian clocks. Many people have probably heard before that bathing in the morning light resets the body’s rhythm.

Other environmental factors that affect the circadian clock include food and stress. Depending on the time and circumstance, these stimuli could have a stronger impact on the peripheral circadian clocks than the impact of light. In the case of food, it is known that the nutrients digested from the food as well as the hormones that are secreted by nutrition turn into signals that directly control the circadian clocks of the liver. In addition, it is understood that hormones secreted due to stress, such as adrenaline and noradrenaline, significantly reset or disrupt the peripheral circadian clock rhythms. Recently, we have succeeded in observing the significant disruption that is caused to the circadian clock rhythms of mice that are subjected to stress shortly before they go to sleep. (the research outcome was presented in June 2015).

We know that stress hormones are also secreted by rigorous physical activity, and that these hormones drive circadian clocks. Our laboratory carries out not only basic research to shed light on the mechanisms of mammalian circadian clocks, but also research to find out when food should be consumed or when physical activity should be performed to lead a healthy lifestyle. We call this “chrono-nutrition” and “chrono-exercise.”


体のあらゆるところに存在する「体内時計」。光や食事・栄養、運動、ストレスなどによって影響を受ける。

Circadian clocks are located throughout the body. They are affected by stimuli, such as light, food and nutrition, physical activity, and stress.

ホタルの光でマウスを調べる

Drawing on the light emitted by fireflies for the study of mice

生きたままのマウスで体内時計の動きを測定する技術は、私たちの研究室が世界で初めて開発に成功し、2012年5月に成果を発表しました。この技術では、ホタルが発光するときに体内で起きている化学反応を応用しています。

ホタルの発光反応は、「ルシフェリン」と呼ばれる体内の発光物質が、「ホタルルシフェラーゼ」と呼ばれる酵素によって酸化されることで起こります。同じ反応がマウスで起きるようにするには、マウスの体内で「ホタルルシフェラーゼ」がつくられるように遺伝子を操作し、そこに「ルシフェリン」を注射する必要があります。すると、2つの物質が反応してマウスがホタルのように発光するのです。

発光反応によってマウスの「体内時計」が動いている様子を見るには、「時計遺伝子」が活性化するタイミングで、「ホタルルシフェラーゼ」も活性化するよう遺伝子を組み替えます。数時間おきに「ルシフェリン」を注射したマウスを暗い箱の中に入れ、高感度CCDカメラで撮影すると、体内のどこで「時計遺伝子」が活性化しているかを見ることができます。

この方法を確立する以前は、遺伝子の活性化状況を調べるため、数時間おきにマウスを取り出さなければなければなりませんでしたが、この方法によってその必要がなくなりました。同一の個体で変化を追跡できるようになったこと、生体内のさまざまな組織で「体内時計」のばらつき具合を見られるようになったことも大きな利点で、今後の研究に活かせるポイントになりそうです。

We are the first laboratory in the world to succeed in the development of a technology to measure the circadian clock system of peripheral tissues in living mouse, the results of which we presented in May 2012.

This technology uses chemical reaction that takes place in the body of fireflies when they emit light. Fireflies produce light by oxidizing ‎the light-emitting material called luciferin using an enzyme luciferase. To replicate this reaction in a mouse, gene manipulation is required to produce firefly luciferase inside the mouse’s body, and luciferin needs to be injected into it. These two materials will then react, and the mouse will emit light similar to a firefly.

In order to observe how the light-emitting reaction is driving the mouse’s circadian clock, genes are reclassified so as to activate firefly luciferase at the timing that the molecular clock is activated. Using a high-sensitivity CCD camera, it is possible to see where in the body the molecular clock-derived bioluminescence is activated. Before this method was established, mice tissues had to be removed every several hours in order to measure the molecular clocks. In addition, this method has enabled changes to be tracked using the same mouse, as well as observations of the tissue-specific divergences in clock function in individual mouse. These provide great advantages, and are expected to be useful in future research.

マウスの「時計遺伝子」が活性化する様子を、生きたマウスで測定する技術。マウスの体内で「ホタルルシフェラーゼ」がつくられるように遺伝子を改変し、「ルシフェリン」を注射してCCDカメラで撮影すると、「時計遺伝子」の活性部位が分かる。

Technology that measures the activation of the molecular clocks of living mouse using a firefly bioluminescence system and a high-resolution CCD camera.


「時間生物学」から「時間栄養学」、「時間運動学」へ

From “chronobiology” to “chrono-nutrition” and “chrono-exercise”

体内時計は、動物のみならず細菌や植物にもあることが知られ、昔から多くの生物学者が研究に取り組んできました。哺乳類でその研究が大きく進んだのは、1997年にマウスで「時計遺伝子」が発見されたことがきっかけです。以来20年近く、「時間生物学」と呼ばれる体内時計の基礎的なメカニズムの研究が進められ、かなり多くのことが明らかにされてきました。 これからは、体内時計を調節して健康増進につなげる応用研究が盛んになってくると私たちは見込んでいます。「時計遺伝子」が働かなくなるように遺伝子操作したマウスでは、寿命が短くなったり太りやすくなったり、心臓や血管などの循環器がうまく働かなくなったりするほか、アレルギーになりやすい、免疫力の低下が見られるなどの症状が見られるようになります。このことから、体内時計が生理機能に大きな影響を与えていることは明らかです。

私たちが特に注目しているのが、冒頭でも触れたように、食事や運動と体内時計との関係です。体内時計がそれらによってなぜ影響を受けるかについては、まだ解明されていないことも多く、それらの分野の基礎研究をさらに進めるのとあわせて、創薬やサプリメントの開発のほか、食事や運動をいつ行うのが効果的なのか、基礎研究の成果を土台にした応用研究にも積極的に取り組んでいく計画です。

過去20年近くホットな研究テーマだった「時間生物学」から「時間栄養学」、「時間運動学」へ――。これから新たな分野を切り拓いていきたいと思っています。


It is a known fact that not only animals but also bacteria and cells have circadian clocks, and many biology scientists have studied their systems since long ago. The research in mammals took a great leap forward when the molecular clock gene “Clock” was discovered in mice in 1997. For roughly two decades since then, research has been conducted on the basic mechanisms of circadian clocks called “chronobiology,” which has revealed a considerable amount of information.

Going forward, we expect to see an increase in applied research aimed at regulating circadian clocks for the improvement of health. In mice with knockout or mutation of their molecular clocks, we observed symptoms, such as shorter lifespan, obesity, cardiovascular dysfunctions, and immune disorders. Based on these observations, it is clear that circadian clocks have a significant impact on physiology.

As was touched upon in the beginning, our research focuses especially on the relationship between food or physical activity and circadian clocks. There are still many unknowns about why circadian clocks are affected by food and physical activity. In addition to conducting further basic research in these fields, we plan to carry out applied research regarding the development of drugs and supplements, as well as the effective timing for consuming food and engaging in physical activity.

We will pave the way for new fields of research by shifting from “chronobiology,” which had been the hot research theme over the past 20 years, to “chrono-nutrition” and “chrono-exercise.”

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